Nitrosamine

OGGI PARLIAMO DI NITROSAMINE CON:

Ilaria Zucchelli, Expert Consultant Senior per applicazioni in ambito Quality Risk Management principalmente per attività di Risk Assessment per l’ottimizzazione di processi/prodotti (e.g. elemental impurities, reagenti e solventi), Scale-up / Technology Transfer e Risk Based Validation.

Cos’è successo in relazione alle Nitrosammine?

A seguito dell’identificazione di N-nitrosamine in alcuni prodotti contenenti ranitidina, una principio attivo strutturalmente diverso dai sartani con anello tetrazolico che avevano sollevato la questione della presenza delle nitrosamine nei prodotti farmaceutici, l’European Medicines Agency (EMA) a fine settembre del 2019 a titolo cautelativo ha predisposto la verifica di tutti i prodotti presenti sul mercato contenenti principi attivi di sintesi. Le N-nitrosamine, nello specifico N-nitrosodimetilamina (NDMA) e N-nitrosodietilamina (NDEA), sono note come sostanze potenzialmente cancerogene per l’uomo e potrebbero entrare a far parte, come impurezze, nella sintesi di alcuni principi attivi di origine sintetica o per la natura del processo di sintesi (e.g. presenza concomitante di funzioni aminiche, agente nitrosante e condizioni acide) o per cross contamination da equipment produttivi o per utilizzo di solventi/reagenti rettificati con procedure non idonee.

Le note EMA (EMA/189634/2019 e EMA/CHMP/428592) sono rivolte ai Marketing Authorisation Holders (MAHs) che entro il 26 marzo 2020 sono tenuti ad eseguire la valutazione del rischio di tutti i loro prodotti presenti sul mercato (contenenti principi attivi di sintesi), con la possibilità di prioritizzare i prodotti seguendo approcci risk-based in accordo ai principi e agli strumenti dell’ICH Q9. La valutazione dei prodotti contenenti principi attivi di origine biologica rimane un punto aperto, come da ultima comunicazione EMA del 20 dicembre 2020, in quanto si demanda ai MAHs l’eventuale necessità di eseguire un risk assessment solo qualora fosse evidenziato un potenziale rischio di presenza di Nitrosamine.

Come ha gestito PTM questa emergenza?

PTM Consulting, forte dell’esperienza in metodologie e approcci risk-based, è in grado di fornire alle aziende farmaceutiche il supporto necessario per affrontare lo ''Step 1 – Risk Evaluation'' di valutazione del rischio associato ai singoli prodotti in accordo alle note EMA (EMA/189634/2019 e EMA/CHMP/428592).  Nello specifico, il supporto di PTM è rivolto sia alla fase di prioritizzazione dei prodotti che alla fase di valutazione approfondita del rischio dei prodotti al fine di individuare, se presenti, quei prodotti a potenziale rischio di inclusione di nitrosamine che necessitano di verifica analitica (''Step 2 – Confirmatory testing'') per escludere o confermare il potenziale rischio evidenziato nello Step 1 dalle attività di risk assessment.

Il servizio è diretto ai Marketing Authorisation Holders, ai produttori di principi attivi, ai terzisti: la valutazione del rischio considera infatti sia il prodotto che le potenziali cross-contamination lungo tutta la filiera del processo produttivo al fine di assicurare la sicurezza del prodotto finito.

In che cosa consiste l’approccio metodologico di PTM?

In accordo alle indicazioni di EMA, i MAHs possono prioritizzare i loro prodotti e valutarli secondo la priorità stabilita considerando i criteri proposti da EMA (MDD, lunghezza del trattamento, numero pazienti trattati e indicazione terapeutica) al fine di garantire che i prodotti a maggiore esposizione siano i primi ad essere valutati.

PTM propone una metodologia strutturata per eseguire lo ''Step 1 – Risk Evaluation'':

1. Prioritizzazione dei DP: la raccolta delle informazioni necessarie per la valutazione dei prodotti (lista dei DP, maximum daily dose ecc…) è la fase preliminare alle attività di progetto, critica visti i tempi stringenti per realizzare l’analisi e la quantità di prodotti da analizzare. L’approccio di prioritizzazione è basato su una matrice di accettabilità del rischio che prende in considerazione i fattori maggiormente impattanti in termini di safety del paziente (e.g. maximum daily dose, lunghezza del trattamento).
2. Valutazione dei DP: questa fase comprende uno step di identificazione e valutazione delle potenziali cause che potrebbero portare alla potenziale presenza di nitrosamine nel prodotto finito. La fase di valutazione del prodotto include la valutazione di tutti i suoi componenti (principio attivo, eccipienti, processo produttivo, equipment, contenitori primari etc.) attraverso criteri di severity e probability.

Grazie a queste attività si realizza un’ analisi approfondita dei prodotti e si riesce a discriminare per quali prodotti si dovranno intraprendere le attività previste dallo ''Step 2 – Confirmatory testing''.

Quali sono gli elementi distintivi del servizio? 

Sicuramente l’esperienza di PTM nel risk management ha permesso di strutturare un servizio robusto che soddisfa le richieste di EMA rispetto ad un’analisi ''risk-based'': '' MAHs should use a risk-based approach and prioritize their evaluations and confirmatory testing''

(//www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-questions-answers-information-nitrosamines-marketing-authorisation_en.pdf)

Elementi distintivi sono senza dubbio l’approccio risk-based e l’utilizzo degli strumenti tipici di analisi di rischio come la Fault Tree Analysis (FTA) e la Failure Mode and Effect Analysis (FMEA).

Short Bio:

La Dott.ssa Ilaria Zucchelli, laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche presso l’Ateneo parmense, ha iniziato la propria carriera a Roma, come  Ricercatore associato nel dipartimento di chimica analitica presso Merck Serono.  In seguito, ottiene il ruolo e le responsabilità di Persona Qualificata in officina di produzione secondaria gas medicinali (Sico S.p.A, Padova). Raggiunge PTM Consulting nel 2014 con l’incarico di Senior Consultant e Project manager, occupandosi principalmente di temi quali Risk Assessment per la verifica e il controllo delle Elemental Impurities (per adeguamento alla linea guida ICH Q3D), Risk analysis inerenti a ottimizzazione di processi produttivi e a supporto installazione nuove linee produttive in ambito pharma, Risk assessment a supporto di gestioni attività in ambito quality control.