Applicazione del Design of Experiments per una formulazione ad uso inalatorio

Design of Experiments

Scenario
Una primaria azienda farmaceutica sta sviluppando un nuovo prodotto ad uso inalatorio che utilizza un principio attivo ad alto costo e prevede l’utilizzo della tecnica innovativa di spray-drying.

Attività PTM
PTM ha supportato il cliente durante lo sviluppo del prodotto, con attenzione particolare soprattutto alla fase di spraydrying su scala pilota, il relativo scale-up su scala industriale e la convalida di processo applicando i principi di:

• Quality by Design (QbD)
• Integrated Quality Risk Management (IQRM)
• Design of Experiments (DoE)


bisogni
Bisogni
1. Supporto allo sviluppo di prodotto da scala pilota a scala industriale
2. Supporto alla convalida di processo

target
Target
• Safety del paziente
• Compliance regolatoria
• Impatti sul business

obiettivi
Obiettivi
• Studiare in modo accurato la fase di spray-drying per procedere allo sviluppo e registrazione del prodotto;
• Minimizzare i costi sperimentali
• Garantire la qualità di prodotto in termini di attributi critici;
• Controllare e ridurre i tempi di sviluppo.

risultati
Risultati
• Riduzione dei costi sperimentali;
•Aumento della conoscenza del prodotto e del processo.


FASE 0
Analisi del Rischio

  • L’identificazione dei parametri critici di qualità da investigare durante la fase di sviluppo, e da controllare in fase di convalida di processo, è stata supportata da una specifica analisi del rischio;
  • L’analisi ha confermato che alcuni dei parametri di spray-drying sono critici per la qualità dei semilavorati A e B e quindi del prodotto, in quanto modificano gli attributi critici di qualità;
  • In particolare, date le caratteristiche chimiche degli API e la natura dei semilavorati, gli attributi critici di qualità scelti sono:
    • Water content (WC espresso in %);
    • X90 particle size (µm).

FASE 1
Sviluppo su Scala Pilota

  • Lo sviluppo del processo di produzione su scala pilota è stato affrontato utilizzando per entrambi i prodotti un approccio Design of Experiment (DoE).
  • Questa fase ha permesso di ottenere una:
    • – CARATTERIZZAZIONE DI PROCESSO
      Osservazione della correlazione di alcuni dei parametri di processo con le caratteristiche qualitative dei semilavorati e della variabilità di processo.
    • – OTTIMIZZAZIONE DEL PROCESSO
      Definizione dei settaggi ottimali per produrre ognuno dei due semilavorati su scala pilota.

FASE 2
Scale-up del semilavorato A

  • Anche questa fase di sviluppo è stata affrontata utilizzando un approccio Design of Experiment (DoE) per studiare la scala industriale.
  • Gli stessi vantaggi ottenuti in fase di sviluppo in scala di laboratorio, sono stati ottenuti anche su scala industriale per il semilavorato A.
  • Sono stati inoltre identificati i settaggi produttivi ottimali.

FASE 3
Analisi dati a supporto dello scale-up del semilavorato B

  • Grazie a valutazioni ingegneristiche di processo è stato possibile assumere che la differenza di scala abbia impatti simili per emtrambi i semilavorati.
  • Pertanto è stata realizzata una modellazione e una stima sul comportamento del semilavorato B a partire dai dati esistenti sulla scala pilota per i semilavorati A e B e sulla scala industriale per il semilavorato A.

FASE 4
Convalida di processo

  • L’intero set di dati, inclusi quelli di produzione del Semilavorato B sulla scala industriale, è stato utilizzato per creare un modello a supporto della convalida di processo producendo un numero inferiore di lotti.

 


strumenti
Strumenti
• Regressione multivariata
• Design of Experiments (DoE)
risultati
Risultati

Un’accurata pianificazione degli esperimenti e una fine analisi dei dati ottenuti hanno permesso di:

  • Risparmiare diversi lotti di produzione in fase di sviluppo, in particolare in fase 3 sul semilavorato B (riduzione 12.5%), ma anche in fase di convalida di processo
  • Ottenere un’aumentata conoscenza del prodotto e del processo pur riducendo i costi e i tempi produttivi