N-NITROSAMMINE ED ELEMENTAL IMPURITIES: le evoluzioni di un tema di grande importanza

I cambiamenti e gli aggiornamenti attesi nella regolamentazione prevista per le N-Nitrosammine e le Elemental Impurities mantengono alta l’attenzione su questo tema da parte delle aziende farmaceutiche che hanno l’obiettivo di assicurare la compliance globale dei farmaci nel rispetto della safety del paziente.

Abbiamo ripercorso l’evoluzione degli ultimi anni relativamente a N-Nitrosammine ed Elemental Impurities con la Dott.ssa Ilaria Zucchelli, Managing Consultant di PTM Consulting, la quale ha permesso, inoltre, di comprendere meglio quali aggiornamenti le aziende dovranno aspettarsi.

Dopo ormai quasi tre anni dalla richiesta EMA di controllare i livelli di N-Nitrosammine potenzialmente presenti nel prodotto finito, cosa è cambiato e in che direzione si stanno muovendo gli enti regolatori e di conseguenza le aziende farmaceutiche?

''L’approccio delle agenzie regolatorie in merito alla questione N-Nitrosammine ha subito una veloce evoluzione nel tempo che è andata di pari passo da un lato con le evidenze raccolte dalle fasi di Step 1 - Risk Evaluation e Step 2 - Confirmatory testing, e dall’altro con la crescita di una maggiore conoscenza e consapevolezza rispetto alle vie di formazione delle N-Nitrosammine che si sono dimostrate più probabili.

Rispetto quanto inizialmente reso noto in questo ambito a metà del 2018 con la scoperta della presenza di N-Nitrosamine nei farmaci appartenenti alla classe dei sartani con struttura tetrazolica, si è chiarito che la formazione di N-Nitrosamine può non essere limitata alla sintesi di una cerchia ristretta di principi attivi, ma può essere altresì legata alla potenziale interazione dei componenti del prodotto finito all’interno del suo periodo di validità. Ogni componente può infatti fungere direttamente da precursore nella formazione di N-Nitrosamine (es. può contenere un gruppo funzionale ''aminico nitrosabile'' o ''aminico vulnerabile'') oppure contenere in forma di impurezze potenziali precursori di N-Nitrosamine (es. nitriti, nitrocellulose) che possono portare alla formazione di queste specie potenzialmente cancerogene.

È comunque riconosciuto che le cosiddette ''N-Nitrosammine volatili'' (es. N-nitrosodimethylamine o NDMA e N-nitrosodiethylamine o NDEA inizialmente identificate come contaminanti nei sartani) costituiscono un high concern  rispetto ad alcune strutture nitrosamminiche derivanti dalla nitrosazione di ammine vulnerabili che possono formarsi a livello di alcuni principi attivi. Ciononostante, la minor tossicità di alcune di queste nuove N-Nitroso strutture principio attivo dipendenti, già inserite nella lista di N-Nitrosamine con Acceptable Intake (AI) noto in concomitanza dei vari aggiornamenti del documento EMA/409815/2020, non esclude il fatto che queste sostanze vadano sempre limitate e controllate a livello di prodotto finito.

Dal punto di vista di safety dei prodotti finiti, le disposizioni EMA e delle Agenzie regolatorie sono diventate via via sempre più stringenti sia in ambito di validazione dei metodi analitici atti a quantificare il livello delle N-Nitrosamine (es. corretto settaggio dei LOQ), che dal punto di vista delle strategie regolatorie da mettere in campo a fronte della potenziale concomitante presenza di più di una N-nitrosamina (es. corretto settaggio delle specifiche, della control strategy, modulistica per comunicare esiti Step 2 etc..).''

Quali sono state i principali aggiornamenti relativamente invece alle Elemental Impurities introdotti dall’ultima revisione?

''Per quanto riguarda le Elemental Impurities, la nuova revisione dell’ICH Q3D del 26 Aprile 2022 ha portato ad un aggiornamento dei PDEs (Permitted Daily Exposures) di alcuni metalli (e.g. Ni, Au and Ag), nonché all’integrazione dei PDEs relativi alle vie di somministrazione cutanea e transcutanea.

La somministrazione dei farmaci per via cutanea e transcutanea può essere infatti caratterizzata da tossicità sia locale che sistemica dipendentemente dalla capacità del farmaco di attraversare l’epidermide ed essere quindi assorbito.

La difficoltà nello stabilire dei limiti di PDE per queste specifiche vie di somministrazione è stata legata al fatto che studi di permeabilità dell’epidermide, di assorbimento, di biodisponibilità sistemica e di tossicità non erano disponibili o completi per tutti i metalli compresi nell’ambito di applicazione dell’ICH Q3D. Questo ha fatto sì che rispetto all’entrata in vigore della prima revisione dell’ICH Q3D nel luglio del 2016 si siano resi noti i limiti applicabili per queste vie solo nel 2022''.

Qual è il consiglio per le aziende farmaceutiche?

''Sia in ambito Elemental Impurities che N-Nitrosamine le linee guida EMA e ICH Q3D sono in continua evoluzione. È  pertanto necessario rimanere costantemente aggiornati e verificare che eventuali aggiornamenti non abbiano impatti sulla safety dei prodotti finiti in ottica di Product Lifecycle Management.  Inoltre, è compito di ogni Marketing Authorization Holder (MAH) verificare che ogni potenziale cambio nel ciclo produttivo del farmaco (es. cambi di fornitori di materiali come eccipienti, principi attivi, confezionamento primario o cambi di linee produttive) sia valutato in termini di potenziale impatto relativamente alla questione N-Nitrosamine ed Elemental Impurities tramite un aggiornamento dei Risk Assessment esistente che verifichi la compliance globale dei farmaci rispetto le regolamentazioni vigenti.''

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